儿童药研发为何步履维艰

    一个国家儿童就医、用药的保障水平，一定程度上代表其文明程度。但在我国，儿童专用药短缺已是老生常谈。近年来，国家虽然加大了对儿童专用药的重视和投入，各种政策利好不断，但因为政策落地难、企业不重视等，导致儿童药研发依然步履维艰。

规格、剂型、品种、口味全都缺
    据第六次人口普查结果显示，我国0~14岁人口占总人口的16.6%，儿科患病人数约占所有患病人数的20%，但我国儿童药却面临品种少、剂量规格缺乏和用药信息不全等问题。
    1.品种缺乏。据全国工商联医药业商会提供的数据显示，我国现有3500多个制剂品种，儿童专用的只有60种，比例仅占1.7%。在《国家基本药物目录》(2012年版)中，中成药有203种，其中儿童专用药9种，注明儿童用法用量的22种。2011~2013年，北京儿童医院调查显示，在15家医疗机构供患儿使用的6020种药品中，儿童专用药仅45种。南方医科大学南方医院儿科主任李春富说，特别是新药，药企一般首推成人用的，顾不上儿童。
    2.剂型缺乏。北京儿童医院调查了231种儿童常用处方药，剂型位居前三的是注射剂(142种)、片剂(89种)、口服液(21种)，而适宜儿童的剂型，如粉末吸入剂、栓剂、糖浆等有限。李春富表示，即便有儿童剂型，一般也都是常用药，治疗难治病、罕见病的很少。
    3.用药规格缺乏。李春富说，由于缺乏儿童专用药品，许多药品都需要用剪刀或手掰把成人用的药片分成1/2、1/4，甚至1/8，“不仅不卫生，而且很难做到剂量准确”。如果是胶囊制剂更麻烦，“家长只能买一些空胶囊，把粉剂分装进去，误差更大。”
儿童药短缺，造成儿童用药不得不超说明书使用。“不少药品说明书明确指出‘没有儿童资料供参考’，也没有儿童适应症和相关数据支持。”李春富无奈地说。北京儿童医院调查发现，2012年4月~2013年3月期间，门诊总药品超说明书用药发生率达65%。

超量用药，代谢困难危害极大
    近年来，儿童用药安全事件不断发生，多次造成儿童发生严重不良反应。2012年，原卫生部药品不良反应监测中心数据显示，中国每天有数百人死于用药不良反应，其中儿童占32%。
李春富说，儿童作为特殊群体，各组织器官和身体机能都在生长发育中，对药物的吸收、代谢，以及不良反应和器官损害，与成人有差异。将成人药根据体重酌减给儿童使用，缺乏科学依据和循证医学证据。例如，儿童的肾血流量仅为成人的20%~40%，肾小球和肾小管功能都不完全，药物的肾清除能力不足，因此，儿童抗菌药剂量宜小，给药间隔宜适当延长。此外，各年龄段儿童的身高、体重、内脏功能等差别也很大，用药存在差异。
    儿童用药的剂型选择也很重要。比如，婴幼儿吞咽功能发育不完善，难以服用片剂，最好用滴剂、喷剂、粉剂等;婴幼儿皮肤角质层薄，皮肤灌流程度及表皮水化能力大，皮质激素、抗组胺药等经皮吸收比例更强。因此，根据儿童所处生长发育阶段和病情，选择适当的药物、剂型和剂量至关重要。
    联合国儿童基金会卫生和营养处处长谢若博指出，若及时使用适合患儿年龄、身体状况和体重的药物，许多疾病都可以治疗。谢若博表示，理想的儿童药物需要适合儿童的年龄、生理条件、体重，以灵活的固体口服剂型为好，既可以整颗服用，也可以溶解于不同的液体中，或作为撒剂撒在食物中。
    中国医药企业管理协会会长于明德表示，药厂在用药舒适性问题上也缺乏考虑。儿童对苦味的耐受力不如成人。由于味道不好，患儿吃下去容易呕吐，造成误吸。不少家长为了让孩子顺利吃药，尝试把药加到果汁、牛奶中，可味道依然很糟，更难以下咽。但在国外，儿童用药有苹果味、橘子味等，口感好，容易让儿童吃下去。

几大原因让研发受限
    国家食药监总局南方医药经济研究所预测，我国儿童用药销售额将保持年均两位数的增速，2015年将达669亿元。但据《2013年中国儿童用药白皮书》统计，截至2013年1月，我国国产药品批文共有18万余条，其中专用于儿童的药品批文仅3000多条。还有数据显示，目前我国有4000多家药企，但专门为儿童生产药品的不足5%，国内儿童药90%的市场份额被几家外企瓜分。专家指出，下面几个原因让儿童用药研发生产成为不少药企不愿迈过的一道坎。
    主观认识仍不足。于明德告诉记者，随着医学发展，人们渐渐认识到儿童用药的特殊性，但许多药品生产企业主观认识仍不足，导致需求不太紧迫。无论是《中华人民共和国药品管理法》及其条例，还是现行的《药品注册管理办法》，都未对儿童用药的注册提出特殊规定，即在法规方面已经把儿童用药成人化了，致使我国儿童药物的注册无专门法规可依。
    研发更难成本高。于明德指出，儿童药的各项指标比成人药更严谨，而目前的药品定价原则是以药物有效成分含量为基准，儿童药有效成分含量低于成人药，售价也相应较低。比如某种药物，成人制剂100毫克定价100元，如果儿童剂型有效成分是成人的1/10，则定价可能就是10元左右，而两种制剂在工艺流程、工时和包装上相差无几。“儿童药在生产设备、质量控制、技术投入等方面并不比成人药少，却无法从定价上得到补偿。”于明德说。儿童药品剂型比成人药要求更高，如口崩片(可在几秒内快速溶解或崩解，对儿童、老人等吞服片剂或胶囊困难者有帮助)、咀嚼片等;适用年龄层窄，必须开发多种规格;口味还需特殊调整，增加服药舒适性。这些都增加了企业的生产和研发成本。
    市场需求不稳定。儿童处在生长发育期，本身不稳定，患病周期也相对较短，独有疾病不多，造成市场非常不稳定，企业要承担较大的风险。
    临床试验风险大。“一般药品研发上市都要进行临床试验，把不良反应控制在合理范围内，但拿儿童做药品试验遭到很多人反对，很少有企业愿意冒这个风险。”李春富告诉记者。家长也害怕孩子成为“试验动物”，担心药品出现已知或未知的副作用。

增强使命感是当务之急
    于明德指出，要解决儿童药短缺现状，当务之急是加强宣教工作，将开发儿童药的重要性、使命感传递给全社会。“要让企业、医生、老百姓都知道，对于儿童来说，良药苦口是不行的。”
    针对药企，于明德指出，首先要弄清，短缺的儿童药集中在哪些品种，然后研发相应的口服液、糖浆、膏状等适宜儿童的剂型。其次要完善儿童临床数据，同一药物成分针对不同年龄段儿童，需进行不同剂型、规格及口味的药学研究。最后要提升技术标准。于明德说，比如药片太大，儿童吞咽不方便，可以用浓缩的办法减小体积，这需要在药品设计上下功夫。
    目前，国内有一批儿童医药企业率先引进国际理念，比如海南快克出品的小快克牌小儿氨酚黄那敏颗粒，从研制之初就剔除了可能危害儿童神经系统发育的盐酸金刚烷胺、咖啡因等，采用安全的配方。在精准用量上借鉴美国做法，在包装盒上对应体重标出不同用量，并采用分割包装专利设计，在每袋中间压了一条线，斜着剪是半袋，横着剪是一袋。但由于政策限制，小快克的价格仅12元左右，也不在基本药物目录和医保目录中，企业承受巨大风险。于明德对此表示，想增加药企的研发生产积极性，要有政策引导。
    值得欣喜的是，今年5月，国家发改委、卫计委等六部委公布了《关于保障儿童用药的若干意见》，在儿童药申报审评及研发等方面提供利好新政。其中包括，儿童药申报审评环节将设立“专门通道”，尤其是国外已上市但国内缺乏且临床急需的儿童适宜品种、剂型、规格，要加快审评进度。在研发上，将根据我国儿童需求，逐步建立鼓励研发的儿童药品目录，并纳入国家“重大新药创制”科技重大专项，引导企业优先研发。在临床试验方面，将为提高受试者参与度而付出努力，同时探索建立新药申请时提供相关儿童临床试验数据及用药信息的制度。于明德建议，未来还可按规定及时将儿童适宜剂型、规格纳入基本医疗保险支付范围，既可以减少消费者购买药品的负担，又能鼓励企业继续生产。